Giappone, era Muromachi (1392-1573). In un remoto villaggio tra le montagne, Ashitaka, l'ultimo guerriero del quasi estinto clan degli Emishi, è costretto a uccidere un mostro per proteggere il suo villaggio. Scopre, troppo tardi, che quella creatura sotto forma di cinghiale, è in reltà, un demone. Uccidendolo Ashitaka ha attirato su di sé una maledizione simboleggiata da una cicatrice sull'avambraccio destro che lentamente si espande. Così il giovane si mette in viaggio per scoprire il mistero della maledizione. Nel corso del viaggio incontra Mononoke San, una ragazzina selvaggia allevata dai lupi che lo aiuta a compiere la sua missione. ...