Una nuova specie di piranha giganti geneticamente modificati seminano morte e distruzione. Sul fiume Orinoco, in Venezuela, il ceppo geneticamente modificato di piranha riesce a fuggire dal loro luogo isolato e a nuotare a valle, uccidendo tutto ciò che incrocia il loro cammino. I megapiranha gradualmente si fanno strada in mare verso la Florida che è al culmine della stagione turistica. Un gruppo composto dall'agente speciale Fitch e da Sarah Monroe si mette al lavoro per contenere i megapiranha in Venezuela.
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