La serie è ambientata a New York, nella sede dell'ISIS (International Secret Intelligence Service), agenzia di spionaggio fittizia dove lavora il protagonista Sterling Archer, spia dal nome in codice Duchessa. Sterling è molto abile nel suo lavoro, ma anche estremamente egocentrico ed egoista, dedito a un edonismo sfrenato, oltre a essere un alcolista incallito e dai comportamenti spesso demenziali. Gli agenti sul campo dell'ISIS sono Lana Kane e Ray Gillette, gli altri personaggi della serie sono: Cyril Figgis, il contabile, Pam Poovey, la direttrice delle risorse umane, il dottor Algernop Krieger, capo della sezione "Ricerca e Sviluppo" dell'ISIS, e la segretaria Cheryl Tunt. A essi si aggiunge il capo dell'ISIS, nonché madre di Sterling, Malory Archer, boss dominante, alcolista come il figlio.
